Regulation of SorLA in general and in Alzheimer's disease

Baggrund
Alzheimers demens (AD) er en neurodegenerativ sygdom, der medfører demens, og som især rammer befolkningsgruppen over 60 år. Der er i dag ingen effektiv screening eller behandlingsform for sygdommen og patienter står derfor magtesløse overfor sygdommen.

AD karakteriseres patologisk i hjernen ved påvisning af peptid (amyloid-beta (Aβ)) aflejringer.

Ifølge den anerkendte ”Amyloid hypotese” kan dannelsen af Aβ give anledning til AD, og vores forskning har vist at Aβ produktion hindres ved tilstedeværelsen af receptoren sorLA. For nylig er det blevet opdaget at genetiske variationer (SNPs) af sorLA er associeret til AD, hvilket tyder på, at sorLA kan være et muligt sygdomsgen, der kan have indflydelse på udviklingen af AD.

Forskningen har også vist at niveauet af sorLA i hjernen hos AD patienter er lavere end niveauet af sorLA hos raske personer. Dette tyder på, at tilstedeværelsen af sorLA i hjernen er med til at hindre udviklingen af AD, hvilket understøttes af forsøg foretaget i mus, der har vist, at mangel på sorLA giver anledning til AD-lignende patologiske tilstande.

Projektet
Receptoren SorLA er involveret i intracellulær transport og sortingsprocesser, hvor sorLA har indflydelse på kløvningen af Amyloid precursor proteinet (APP) så dannelsen af Aβ-plaques, som er karakteristisk for Alzheimers patienter, hindres.

SorLA er nedreguleret i Alzheimers patienter, hvilket indikerer at sorLA har en vigtig rolle i udviklingen af AD. Mekanismerne der regulerer transkription af sorLA er endnu ukendte, men er vigtige for at øge forståelsen af sygdommens udvikling og behandling.

Vores foreløbige studier har resulteret i identifikationen af forskellige regioner i sorLAs promotor, som er vigtige for den generelle ekspression af receptoren. Derudover har vi fundet, at nogle transskriptionsfaktorer (TFs) kan ændre på ekspressionen af sorLA.

I dette projekt vil vi identificere nye faktorer, som også er involveret i reguleringen af sorLA, både ved at undersøge raske individer og personer der er ved at udvikle AD. Vi vil undersøge funktionelle genetiske variationer (SNPs) for at identificere specifikke mutanter, som direkte påvirker reguleringen af sorLA.

Ved at opnå kendskab om alle disse faktorer, vil visse genetiske markører kunne bruges til screening for og tidlig diagnosticering af AD. Desuden håber vi på sigt, at kunne forhindre nedreguleringen af sorLA, hvilket forhåbentlig vil føre til en behandling mod Alzheimers demens.

Projektet består af følgende delprojekter:

  • Identificering af faktorer der regulerer det transkription af sorLA i raske celler.
    - Karakterisering af Pax i relation til ekspressionen af sorLA.
    - Identifikation af transkriptionsfaktorer der påvirker sorLA ekspression.
    - Identifikation af regulerende elementer (enhancer/silencers) i sorLA genet.
  • Identificering af mekanismer som nedsætter ekspression af sorLA hos AD.
    - Karakterisering af identificerede TFs hos Alzheimers patienter.
    - Forbindelsen mellem SNPs i sorLA og sorLA ekspression.
    - Etablere modelsystem fra iPSC for sorLA associerede SNPs.

Deltagere i projektet

  • Olav Michael Andersen (PI, bevillingshaver) 
  • Annmarie Svane Aavild Poulsen (Phd studerende)
  • Sandra Bonnesen (laborant)